Issu de la mouvance punk rock/new wave, il joue d'abord de la basse au sein du groupe Big in Japan. Il sortit deux singles en solo. À partir de 1982, il fait partie du groupe Frankie Goes to Hollywood avec qui il connut la gloire en tant que chanteur et parolier. En 1983, le premier single du groupe sort sous le titre Relax. Les paroles, la pochette et la vidéo choquèrent et entrainèrent une censure par la BBC, ce qui contribua fortement à la notoriété du groupe. C'est à cette occasion qu'Holly Johnson et un autre membre du groupe (Paul Rutherford) révèlent leur homosexualité. Il connut d'autres succès avec le groupe (Two Tribes, The power of love, Welcome to the Pleasuredome, Rage Hard…) jusqu'en 1987. Après une tournée européenne, le groupe se sépara.
Comme les autres membres du groupe, Holly Johnson se lance dans une carrière solo et il fut encore une fois no1 en Angleterre avec l’album Blast!
En 1991, Holly Johnson apprenait qu'il était séropositif, il se retira du monde musical et rendit public son état en 1993. Depuis, il s'adonne principalement à la peinture (il expose) mais en 1994, il a aussi sorti une autobiographie qui fut encensée par la critique.
À noter qu'en 2005, le groupe s'est reformé le temps d'une tournée, sans Holly Johnson.
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