Né de parents italiens immigrés aux États-Unis, Joe De Santis entame sa carrière d'acteur au théâtre, jouant notamment dans sa ville natale à Broadway, où il débute en décembre 1932 dans Cyrano de Bergerac d'Edmond Rostand (avec Walter Hampden dans le rôle-titre).
Suivent onze autres pièces à Broadway, dont Journey to Jerusalem de Maxwell Anderson (1940, avec Fay Baker et Arlene Francis) et The Searching Wind de Lillian Hellman (1944-1945, avec Montgomery Clift et Barbara O'Neil). Après une avant-dernière pièce en 1961, il revient une ultime fois à Broadway en 1980, dans Horowitz and Mrs. Washington d'Henry Denker (avec Sam Levene et Esther Rolle dans les rôles-titre).
Au cinéma, il contribue à vingt-huit films américains, le premier étant La Furie des tropiques d'André de Toth (avec Richard Widmark et Linda Darnell), sorti en 1949; les deux derniers sortent respectivement en 1973 et 1987 (deux ans avant sa mort).
Entretemps, mentionnons Bas les masques (1952, avec Humphrey Bogart et Ethel Barrymore) et le western Les Professionnels (1966, avec Burt Lancaster et Lee Marvin), tous deux réalisés par Richard Brooks, ainsi que Je veux vivre! de Robert Wise (1958, avec Susan Hayward et Simon Oakland).
Pour la télévision, Joe De Santis collabore à sept téléfilms disséminés de 1959 à 1985.
Mais surtout, il apparaît dans cent-seize séries de 1949 à 1977, dont Les Incorruptibles (cinq épisodes, 1959-1963), la série-western Bonanza (quatre épisodes, 1961-1970) et Mission impossible (trois épisodes, 1967-1970).
Enfin, il se produit aussi dans des émissions radiophoniques.
Par ailleurs sculpteur, Joe De Santis réalise notamment un buste en bronze de Walter Hampden dans Cyrano de Bergerac et une statuette en bois d'Arlene Francis dans Journey to Jerusalem (pièces précitées représentées à Broadway).
Théâtre à Broadway (intégrale)
1932-1933: Cyrano de Bergerac d'Edmond Rostand, mise en scène et production de Walter Hampden: Cuigy
1936: St Helena (St. Helena) de R. C. Sherriff et Jeanne de Casalis: Dr Antommarchi
1940: Journey to Jerusalem de Maxwell Anderson, mise en scène d'Elmer Rice: le devin
1941: Walk Into My Parlor d'Alexander Greendale: Luigi
1943: Men in the Shadow de Mary Hayley Bell: Moy
1944-1945: The Searching Wind de Lillian Hellman, mise en scène et production d'Herman Shumlin: le deuxième serveur
1946: The Front Page de Ben Hecht et Charles MacArthur: Diamond Louis
1952: Golden Boy de (et mise en scène par) Clifford Odets: Eddie Fuselli (en remplacement de Joseph Wiseman)
1952: In Any Language d'Edmund Beloin et Henry Garson, mise en scène de George Abbott, décors et costumes de Raoul Pène Du Bois: Aldo Carmenelli
1959: The Highest Tree de (et mise en scène par) Dore Schary: John Devereaux (en doublure de Larry Gates) / Bronislau Partos
1961: Daughter of Silence de Morris L. West, mise en scène de Vincent J. Donehue, décors d'Oliver Smith, costumes d'Helene Pons et Oliver Smith: le professeur Emilio Galuzzi
1980: Horowitz and Mrs. Washington d'Henry Denker, mise en scène de Joshua Logan: Samuel Horowitz (en doublure de Sam Levene) / Dr Tannenbaum
Filmographie partielle
Cinéma
1949: La Furie des tropiques (Slattery's Hurricane) d'André de Toth: Gregory
1951: The Man with a Cloak de Fletcher Markle: Joseph Martin
1952: Bas les masques (Deadline – U.S.A.) de Richard Brooks: Herman Schmidt
1956: Tension à Rock City (Tension at Table Rock) de Charles Marquis Warren: Ed Burrows
1956: La Dernière Chasse (The Last Hunt) de Richard Brooks: Ed Black
1957: Un seul amour (Jeanne Eagels) de George Sidney: Frank Satori
1957: Pleine de vie (Full of Life) de Richard Quine: le père Gondolfo
1957: La Femme et le Rôdeur (The Unholy Wife) de John Farrow: Gino Verdugo
1958: Je veux vivre! (I Want to Live!) de Robert Wise: Al Matthews
1958: L'Aventurier du Texas (Buchanan Rides Alone) de Budd Boetticher: Esteban Gomez
1959: Al Capone de Richard Wilson: « Big Jim » Colosimo
1959: La Fin d'un voyou (Cry Tough) de Paul Stanley: Juan Antonio Hernando Cortez
1961: Le Dompteur de femmes (The George Raft Story) de Joseph M. Newman: Frankie Donatella
1961: Un vent froid en été (A Cold Wind in August) d'Alexander Singer: Papa Pellegrino
1966: Madame X de David Lowell Rich: Carter
1966: Les Professionnels (The Professionals) de Richard Brooks: Ortega
1966: Beau Geste le baroudeur (Beau Geste) de Douglas Heyes: le major Beaujolais
1966: Sursis pour une nuit (A American Dream) de Robert Gist: Eddie Ganucci
1967: Minuit sur le grand canal (The Venetian Affair) de Jerry Thorpe: Jan Aarvan
1968: El Gringo (Blue) de Silvio Narizzano: Carlos
1968: Les Frères siciliens (The Brotherhood) de Martin Ritt: Pietro Rizzi
Télévision
Séries télévisées
1955-1968: Gunsmoke ou Police des plaines (Gunsmoke ou Marshal Dillon)
Saison 1, épisode 4 Home Surgery (1955) de Charles Marquis Warren: M. Hawtree
Saison 2, épisode 20 Gone Straight (1957) de Ted Post: Gunter
Saison 13, épisode 22 The Jackals (1968) d'Alvin Ganzer: le shérif Mark Handlin
saison 14, épisode 1 Lyle's Kid (1968) de Bernard McEveety: Hoxy
1958: Au nom de la loi (Wanted: Dead or Alive)
Saison 1, épisode 4 Signe de piste (Dead End) de Thomas Carr: Luis Portilla
1958: The Court of Last Resort
Saison unique, épisode 23 The Mary Morales Case de James Goldstone: Juan Morales
1958-1965: Perry Mason, première série
Saison 1, épisode 33 The Case of the Long-Legged Models (1958): George Castle
Saison 2, épisode 13 The Case of the Borrowed Brunette (1959): Melvin Slater
Saison 8, épisode 25 The Case of the Deadly Debt (1965) de Jesse Hibbs: Louie Parker
1959: Alfred Hitchcock présente (Alfred Hitchcock Presents)
Saison 4, épisode 30 A Night with the Boys de John Brahm: le lieutenant de police
1959-1960: Sugarfoot
Saison 2, épisode 14 The Royal Raiders (1959) de Leslie H. Martinson: le général Carlos José Perez
Saison 3, épisode 16 The Corsican (1960): Gherardo Fregoso
1959-1960: Cheyenne
Saison 4, épisode 3 The Rebellion (1959) de George Waggner: Manuel Lagrone
Saison 5, épisode 3 Road to Three Graves (1960) de Leslie H. Martinson: Manuel Loza
1959-1960: Rawhide
Saison 1, épisode 2 Le Trouble-fête (Incident at Alabaster Rain, 1959) de Richard Whorf: Justice Cardin
Saison 2, épisode 11 La Lumière bleue (Incident of the Blue Fire, 1960) de Charles Marquis Warren: Jed Bates
Saison 3, épisode 9 La Captive (Incident of the Captive, 1960) de Stuart Heisler: Ellis Crowley
1959-1963: Les Incorruptibles (The Untouchables)
Saison 1, épisode 12 Réseau clandestin (The Underground Railway, 1959) de Walter Grauman: Daniel Oates
Saison 2, épisode 3 Nicky (1960) de Walter Grauman et épisode 19 L'Histoire de Nick Moses (The Nick Moses Story, 1961) d'Herman Hoffman: Louis Natito
Saison 4, épisode 20 Le Brocanteur (Junk Man, 1963 - Victor Salazar) de Paul Wendkos et épisode 29 Ligne de tir (Line of Fire, 1963 - Janos « Jake » Szabo) de Robert Butler
1959-1963: 77 Sunset Strip
Saison 1, épisode 21 In Memoriam (1959) de Richard L. Bare: le colonel Vargas
Saison 3, épisode 2 The Fanatics (1960 - Mustafa Caleb), épisode 24 Face in the Window (1961 - Milton Garvey) de Robert Douglas, épisodes 37 et 38 Hot Tamale Caper, Parts I & II (1961 - Señor Valdez) de George Waggner
Saison 4, épisode 35 Flight from Escondido (1962) de Robert Douglas: le général Gutierrez
Saison 5, épisode 10 Adventure in San Dede (1962) de Leslie H. Martinson: Hidalgo
Saison 6, épisode 8 Don't Wait for Me (1963) d'Abner Biberman: M. Costa
1961: Maverick
Saison 4, épisode 16 A State of Siege de Robert B. Sinclair: Don Manuel Lozaro
1961: Hong Kong
Saison unique, épisode 25 The Innocent Exile: Hernandez
1961-1970: Bonanza
Saison 2, épisode 28 The Rival (1961) de Robert Altman: Morehouse
Saison 3, épisode 26 Look to the Stars (1962) de Don McDougall: Samuel Michelson
Saison 9, épisode 1 Second Chance (1967): Dr Isaac Dawson
Saison 11, épisode 24 Decision at Los Robles (1970) de Michael Landon: le père Xavier
1962: Route 66 (titre original)
Saison 2, épisode 30 A Feat of Strenght de David Lowell Rich: Rudy Steiner
1962: Échec et mat (Checkmate)
Saison 2, épisode 33 Down the Gardenia Path de Ralph Senensky: Joe Angelo
1963: Les Hommes volants (Ripcord)
Saison 2, épisode 9 Flight to Terror: Louis Santee
1963: Les Accusés (The Defenders)
Saison 2, épisode 30 Judgment Eve de David Greene: le procureur de district
1963: Au-delà du réel (The Outer Limits)
Saison 1, épisode 8 Le Facteur humain (The Human Factor) d'Abner Biberman: le colonel William Campbell
1963-1965: Le Virginien (The Virginian)
Saison 1, épisode 28 The Mountain of the Sun (1963) de Bernard McEveety: le général Rodello
Saison 4, épisode 6 Ring of Silence (1965): Juan Pablo
1964: La Grande Caravane (Wagon Train)
Saison 7, épisode 32 The Last Circle Up: Samuel Moses
1964: Le Fugitif (The Fugitive)
Saison 2, épisode 10 The Cage de Walter Grauman: Vardez
1964-1966: Le Jeune Docteur Kildare (Dr. Kildare)
Saison 3, épisode 19 Onions, Garlic and Flowers That Bloom in the Spring (1964) de John Newland: Enrico Conti
Saison 5, épisode 51 The Art of Taking a Powder (1966) d'Herschel Daugherty et épisode 52 Reed the Book and Then See the Picture (1966) d'Herschel Daugherty: Bruno Rossi
1965: Voyage au fond des mers (Voyage to the Bottom of the Sea)
Saison 1, épisode 17 La Dernière Bataille (The Last Battle) de Felix E. Feist: Miklos
1965: Daniel Boone
Saison 1, épisode 15 The Prophet de Robert D. Webb: Jigossassee
1965: Le Proscrit (Branded)
Saison 1, épisode 3 The Test: Chief Looking Glass
1965: Suspicion (The Alfred Hitchcock Hour)
Saison 3, épisode 28 Night Fever: Jake Martinez
1965: L'Extravagante Lucy (The Lucy Show)
Saison 4, épisode 2 Lucy and the Golden Greek: le maître d'hôtel
1965: Les Monstres (The Munsters)
Saison 2, épisode 4 Le Roi de la photo (Herman Munster, Shutterbug) d'Earl Bellamy: Lou
1966: Laredo
Saison 1, épisode 19 The Would-Be Gentleman of Laredo d'Earl Bellamy: Don Miguel
1967: Match contre la vie (Run for Your Life)
Saison 3, épisode 9 The Naked Half-Truth de Michael Ritchie: Eduardo Alonzo
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